Tuy nhiên, cafein cũng có thể gây tác hại đáng kể đến sức khỏe nếu lạm dụng. Các nghiên cứu trên chuột (cafein có tác động trên động vật giống như ở người) với liều cao kéo dài liên tục cho thấy, cafein có thể gây mệt mỏi, suy nhược, làm gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch, huyết áp, viêm loét dạ dày, tá tràng...

Một số người có thói quen uống cà phê nhiều lần trong ngày. Điều này có thể chấp nhận được nếu cà phê pha loãng, không đường và không quá sáu tách mỗi ngày, tức là vào khoảng 600ml. Điều cần chú ý là độ loãng của cà phê. Các loại cà phê pha bằng máy tự động thường loãng hơn nhiều so với cà phê pha bằng phin có khi đến năm - sáu lần, nghĩa là sáu tách cà phê loãng này chỉ bằng một tách cà phê phin. Nếu nghiện cà phê đậm đặc, cũng không nên vượt quá hai ly mỗi ngày.

Cà phê thường được lạm dụng trong những trường hợp cần thức để làm việc, nhưng ít ai chú ý đến việc sau thời gian tỉnh táo dưới tác dụng của cà phê, các giấc ngủ thường kéo dài hơn, nếu không cơ thể sẽ mệt mỏi, lừ đừ. Đó là quy luật sinh lý của cơ thể cần được tôn trọng, để các tế bào thần kinh có thời gian nghỉ ngơi sau khi hoạt động gắng sức. Nếu uống cà phê liên tục để kích thích trí não, có thể dẫn đến tình trạng suy nhược thần kinh, gia tăng nhạy cảm với stress hoặc gây nghiện, tức là phải có cafein kích thích tế bào thần kinh mới chịu làm việc.

Trẻ em và phụ nữ có thai hay đang cho con bú tuyệt đối không nên dùng cà phê. Các tác hại mặc dù vẫn chưa được chứng minh rõ, nhưng những chất có tác dụng kích thích thì về nguyên tắc, đã không tốt. Ngoài ra, những bệnh nhân tim mạch, huyết áp, tiểu đường, loét dạ dày tá tràng, viêm ruột kích thích, các bệnh nhân có các bệnh lý thần kinh như rối loạn thần kinh thực vật, suy nhược thần kinh... cũng cần hạn chế cà phê.